九歲喪父，隨王鐸讀書，又拜張訥為老師。張訥是當時的名士，讀丁啟相文章，自歎不如。每次督學考試，皆名列張訥之前。商丘文學大家侯朝宗，是中原復興社繼承人，讀丁啟相的文章，很是稱重。

康熙三年(1664)中進士，初授職陝西沔縣令。沔縣地處陝西與四川交界，他上任不久，就遇西部少數民族叛亂，圍攻沔縣城。因沔縣地處偏遠，交通閉塞，援軍不能到達，沔縣被叛者佔領七年之久。朝廷派副使王懷民拿著皇帝的密旨，到沔縣招募名士勇壯，準備收復沔縣。丁啟相隨即與原任貴州巡撫曹申吉聯絡，約定裡應外合。因事不機密，計畫洩露，曹申吉被抓，丁啟相與王懷民從小路跑回清軍營。得巡撫和提鎮聯名奏保，述說丁啟相是忠義之士，誓不為叛，密謀內應，謀泄逃回，守節始終如一。朝廷免其罪，又提升其擔任四川忠州知州。他堅辭不受，返回原籍永城。

丁啟相返家後，創立書院，招聘名師，招收學生進行培養。又購買義田五百畝，以義田收入供給學生和教師的生活費用。他的書法受王鐸影響很深，在商丘一帶非常有名。康熙二十九年（1690）六月逝世。